Hariduselu alguseks Antslas võib lugeda 1877. a, kui praeguse Antsla linna territooriumil asunud Puka talu hoones avati Puka Õigeusu abikool.
Koolis õppis 42 poissi ja 31 tüdrukut. Esimene teadaolev õpetaja-juhataja oli 1891.a Peeter Albrecht.

1917.a nimetati kool Vana-Antsla valla Puka Rahvakooliks. 1921.a liideti Puka Rahvakool Antsla Kõrgema Algkooliga (asus Vana-Antslas) Antsla Alevi Algkooliks. 1925.a valmis praeguse kultuurimaja kohal uus koolihoone. 1932. aastal siirdus pensionile kauaaegne koolijuhataja Peeter Albrecht. Kooli asus juhtima Artur Vainola. Tema eestvõttel alustati ka kooliaia rajamist.

1940.a viidi kool üle nõukogude süsteemile ja nimetati ümber Antsla Linna Mittetäielikuks Keskkooliks. 1944.a augustis hävis sõjatules koolihoone. 15. oktoobril 1944. a alustas kool tööd väga raskete tingimustes. Kooli asus juhtima Eduard Aarna. Kool sai õppetööks ruumid Jaani tänava majas 24 endises palvemajas, Metsa tänava veterinaarravilas, Pärna tänava barakis. 1944/1945 õppeaastal oli koolis 285 õpilast. Kooli mööblist oli sõjast järele jäänud klaver, mõned taburetid ja koolilauad.

Keskkoolina alustas kool tööd 1. septembril 1945. aastal kui avati kaks kaheksandat klassi. Koolile anti siis Antsla Keskkooli nimetus. Kesklinna toodi üks barakk kultuurimajaks, kuhu sai ruumid ka üks klass. Sama õppeaasta kolmandal veerandil kolis osa klasse Veski tänava 17 majja. Esimesel kooliaastal olid õpetajateks: Ed. Aarna (direktor), O. Antsov, P. Hank, H. Matkur, K. Künnapä, M. Ramul, A. Timpmann, A. Kohk, L. Ruus, B. Lambur, Ed. Noomen, Õ. Sibul, L. Valme, L. Kesamaa, E. Kroon.

1949. aastal lõpetas keskkooli esimene lend, kelle klassijuhatajateks olid Olga Antsov ja Heldur Silling.
1949/1950 õppeaasta sügiseks valmis Kreutzwaldi tänava koolimaja keskmine osa. Jaani tänava 24 hoone tuli anda vene õppekeelega koolile, kus oli ka osa algklasse. Klassiruumid olid kolmes majas (Kreutzwaldi 1, Jaani 24, Veski 17), kuid ruumikitsikus oli suur ja kool töötas kahes vahetuses.

1. septembril 1950. aastal asus kooli direktori kohale Karl Veri. Õpilaste arv kasvas iga aastaga. Kooli juurde rajati internaat. 1951. aastal alustati õppekatseaia rajamist Minna Tarsi juhendamisel. 1955. aastal esines kooliaed ekspositsiooniga Moskva Üleliidulisel Põllumajandusnäitusel. Tehti algust kodu-uurimusliku tööga, millega tegeldi aastakümneid ja saavutati vabariigis märkimisväärset edu. Meie kooli vilistlased Ülo Zirel ja Enn Veri esinesid oma kodu-uurimuslike töödega Moskvas. 23. veebruaril 1968. aastal avati koolis kodu-uurimise metoodiline kabinet. Antsla Keskkooli sportlased esinesid edukalt nii rajooni- kui ka vabariiklikel võistlustel (juhendajaks Aksel Kersna).

1. septembril 1957. aastal asus direktorina tööle Johannes Martin. Peahoonele ehitati juurde 4 klassiruumi. Seoses Antsla rajooni likvideerimisega 1959. aastal ehitati endine rajooni administratiivhoone ümber koolimajaks, kus 1. septembril 1959. aastal alustati tööd. Selles majas töötasid 5. - 7. klassid ja mõned algklassid. Nii asusid klassiruumid nüüd koguni neljas majas. Endine rajooni rahandusosakonna hoone Jaani tänaval sai kooli internaadiks.

17. mail 1963. aastal puhkenud tulekahjus hävisid Veski tänava 17 hoones asunud arhiivimaterjalid (378 s. ü.). 1964/1965 õppeaastal määrati kooli direktoriks Evald Helisto. Kool töötas nüüd kahes majas ja kahes vahetuses. 1967 - 1976. aastal oli kooli direktoriks Karl Veri, 1976 - 1981. aastal oli direktoriks Aksel Kersna.

1978. aastal avati 6-aastaste laste eksperimentaalklass ning vene keele süvendatud õppega klass. 1. septembril 1977. aastal asus kool praegustesse ruumidesse.

1. septembril 1981. aastal asus direktoriks Heinar Kool. 1. septembril 1988. aastal pandi alus haruharidusele (reaal- ja humanitaarharu) ning alustati arvutiõpetusega. 1993. aastal sai kool esimese arvuti IBM. 1. septembril 1988. aastal hakati koolis võõrkeelena õpetama saksa keelt, 1989. aastal ka soome keelt. 1.septembril 1995. aastal alustas tööd Eesti - Taani ühisprojekti raames süvendatud majandus- ja äriõppe klass.

1981-1992. a õpetati kutseõpetuse raames autojuhi, mehhanisaatori, müüja ja õmbleja eriala. Kooli internaat kolis Kretuzwaldi tänava majja. Koolimaja vana osa saalist ehitati õhuruumi poolitamise teel 6-aastaste õpilaste mängutuba- magamisruum ja uus raamatukogu. 1988. aastast on koolinädal 5-päevane. Tööd alustas Antsla Skaudimalev "Meelis!".

1990. aastast on Antsla koolil oma laul, võeti kasutusele kooli logo. 1991. aastal oli kooli I laulu- ja tantsupidu, millega 1995. aastal liitusid piirkonna lasteasutused. Kaotati kohustuslik koolivorm. 1994. aastal valiti kooli juhtorganiks esmakordselt kooli hoolekogu.

Alustati koostööd USA Rahukorpusega. Koolis töötas kaks inglise keele õpetajat Ameerikast. Asutati MTÜ "Antsla Õppur".

1998. aastal seati sisse tunnustus Aasta õpetaja, 2000. aastal tunnustus Antsla Gümnaasiumi parim sõber, 2002. aastal mittepedagoogiliste töötajate tunnustus Antsla Gümnaasiumi aasta töötaja, 2003. aastal koos stipendiumiga tunnustus Antsla Gümnaasiumi aasta õpilane.

1999. aastal sai kool Interneti püsiühenduse, valmis kooli interneti kodulehekülg. Alates 1985. aastast on tänaseks ilmunud seitse köidet koolialmanahhi "Elukillud".

2000. aastal alustas tööd Õpilasomavalitsus. Õpetajad moodustasid omaalgatusliku riigieksami klubi. Hakkas ilmuma kooli ajaleht "Koolisilm". Laiendati kooli muuseumi ruume ja uuendati ekspositsiooni.
2000. aastast kannab kool Antsla Gümnaasiumi nime.

Antsla Gümnaasiumil on pikaajalised sõprussidemed Puka ja Tsirguliina koolidega, Soome Vabariigi Veteli, Perho ja Kalantti koolidega; 2007. aastast Ahtme Gümnaasiumiga, Bauska 1. Keskkooliga ning Pszczyna Keskkooliga ning 2009. a Afganistani Aq Tapa kooliga.

2005. aastast toimuvad õpilaste ja nende vanematega/õpilase seaduslike esindajatega kohustuslikud arenguvestlused.

2006. aastal muudeti kooli õppekava: süvendatud majandusõpe gümnaasiumis asendati ettevõtlusõppega ja viidi sisse uus ehitusviimistluse õpe, mida õpetati 2012. aastani koostöös Vana-Antsla Kutsekeskkooliga. Hakati õpetama joonestamist ja riigikaitset.

2007. aastast muudeti kooli töö hindamise süsteemi.
Kooli sisehindamisel 2009. a tunnustati Antsla kooli head tööd HTM ning Riikliku Eksami- ja Kvalifiktsioonikeskuse poolt soovitusega viia läbi järgmine sisehindamine tavapärase ette nähtud kolmeaastase perioodi asemel alles kuue aasta pärast.

2009/2010. õa alates sai hoo sisse õpilasfirmade tegevus. Koolis hakati läbi viima töövarju päevi.

2009- 2010. õa toimus koolimaja kapitaalremont.

Enamus õpetajaid osales 7-9. märts 2012. a õpetajate streigis.
2013. a sügisel loodi Antsla Gümnaasiumi Facebook'i konto.
2013/2014. õa viidi koolis läbi riiklik järelvalve. Ettekirjutusi ei tehtud.

1. juulist 2014. a likvideeriti eraldiseisev Antsla Gümnaasiumi raamatupidamine.

Õpilaskonverentse on toimunud 16. Edukalt viidi läbi Comeniuse projekt.

Viimastel aastatel on üle poolte meil keskhariduse omndanutest jätkanud õpinguid avalik-õiguslikes kõrgkoolides, põhikooli lõpetanutest on kõik jätkanud õpinguid, kolmveerand nendest keskhariduse ja ülejäänud kutsehariduse omandamist.

Õpilastest ja vanematest 80% on rahulolu küsitluste alusel hinnanud viimasel 15 aastal kooli tööd suurepäraseks või heaks.

2014/2015. õa oli koolijuhiks Kalle Jürgenson ning alates 11. augustist 2015. a juhib kooli Katrin Martinfeld.